- 1 Katedra Biotechnologii, Centrum Technologii Wysokowydajnych, Uniwersytet w Rijece, Rijeka, Chorwacja
- 2 Szpital Ogólny Pula, Pula, Chorwacja
- 3 Wydział Informatyki, University College London, Londyn, Wielka Brytania
- 4 Uniwersytet im. Juraja Dobrili w Puli, Pula, Chorwacja
Jasmina Simović Medica2
Krešimir Pavelić1,4
Unikalne i wyjątkowe właściwości fizyczne i chemiczne materiałów zeolitowych sprawiają, że są one niezwykle przydatne w różnych zastosowaniach, w tym w rolnictwie, ekologii, produkcji i procesach przemysłowych. Ostatnio w medycynie weterynaryjnej i ludzkiej szeroko badano bardziej specyficzne zastosowanie jednego naturalnie występującego materiału zeolitowego, klinoptylolitu. Ze względu na szereg pozytywnych skutków zdrowotnych, w tym właściwości detoksykacyjne, zastosowanie produktów na bazie klinoptylolitu in vivo ogromnie wzrosło. Jednak opinia publiczna wyraziła obawy dotyczące bezpieczeństwa materiałów klinoptylolitowych do in vivoAplikacje. Tutaj dokonujemy przeglądu literatury naukowej na temat skutków zdrowotnych i bezpieczeństwa w zastosowaniach medycznych różnych materiałów na bazie klinoptylolitu i proponujemy kilka kompleksowych, opartych na nauce hipotez dotyczących możliwych mechanizmów biologicznych leżących u podstaw zaobserwowanych skutków dla zdrowia i homeostazy organizmu. Koncentrujemy się na bezpieczeństwie materiału klinoptylolitowego i pozytywnych efektach medycznych związanych z detoksykacją, odpowiedzią immunologiczną i ogólnym stanem zdrowia.
Właściwości chemiczne i zastosowanie biologiczne naturalnego zeolitu Klinoptylolit
Zeolity posiadają unikalne i wyjątkowe właściwości fizyczne i chemiczne. Te cechy sprawiają, że są bardzo przydatne w różnych zastosowaniach, w tym w rolnictwie, ekologii, niektórych produkcjach, procesach przemysłowych, medycynie i kosmetyce. Ostatnio udokumentowano zastosowanie specyficznego naturalnego materiału zeolitowego, klinoptylolitu, w medycynie weterynaryjnej i ludzkiej. Następnie rynek produktów opartych na klinoptylolicie do stosowania in vivo stale rośnie (Rysunek 1 ) ( Pavelić i Hadžija, 2003 ).
RYSUNEK 1. Ogólnie przyjęty i zbadany wpływ klinoptylolitu na organizm ludzki in vivo . Zaobserwowany klinicznie istotny wpływ na narządy i układy różnych materiałów klinoptylolitowych in vivo wynika z głównych właściwości klinoptylolitu: detoksykacji, działania przeciwutleniającego, uwalniania pierwiastków śladowych i pozytywnego wpływu na stan mikroflory jelitowej, jak opisano w Tabeli 1 . Efekty te zostały udokumentowane na zwierzętach i ludziach dla materiału klinoptylolitowego stosowanego jako uzupełnienie regularnej diety w postaci sproszkowanej.
Nazwa „zeolit” pochodzi od greckich słów „zeo” (gotować) i „litos” (kamień). Obecna nomenklatura i klasyfikacja materiałów zeolitowych została dostarczona przez Komisję Strukturalną Międzynarodowego Stowarzyszenia Zeolitów, która identyfikuje każdy materiał w oparciu o jego strukturę za pomocą trzyliterowego kodu mnemonicznego; na przykład naturalny zeolit klinoptylolit jest oznaczony jako HEU ( Baerlocher i in., 2007 ).
Z pochodzenia zeolity mogą być materiałami naturalnymi lub syntetycznymi. Są to minerały glinokrzemianowe ze sztywnymi strukturami anionowymi zawierającymi dobrze zdefiniowane kanały i wnęki. Wnęki te zawierają kationy metali, które można wymieniać, lub mogą również zawierać neutralne cząsteczki gościa, które również można usunąć i zastąpić. Większość naturalnych zeolitów jest pochodzenia wulkanicznego i ma ogólny wzór M2/n:Al2O3 : xSiO2 : yH2O , gdzie M oznacza kation pozaszkieletowy ( Bogdanov i in., 2009 ). Struktura mineralna oparta jest na AlO 4 i SiO 4czworościany, które mogą dzielić 1, 2 lub 3 atomy tlenu, więc istnieje wiele możliwych struktur, ponieważ sieć jest rozszerzona w trzech wymiarach. Ta unikalna cecha strukturalna jest podstawą ich dobrze znanej mikroporowatej struktury. Biorąc pod uwagę wielkość porów i właściwości absorpcyjne, zeolity należą do najważniejszych nieorganicznych wymieniaczy kationowych i są stosowane w zastosowaniach przemysłowych do uzdatniania wody i ścieków, katalizy, odpadów nuklearnych, rolnictwa, dodatków do pasz dla zwierząt oraz w zastosowaniach biochemicznych (Bogdanov et al . ., 2009 ).
Różnorodność zastosowań zeolitów jest rzeczywiście konsekwencją ich porowatej struktury : pory tworzą ujemnie naładowane kanały i wnęki, które są zajęte przez dodatnio naładowane alkalia i jednowartościowe ( tj . jony Ca 2+ ), grupy OH lub cząsteczki H 2 O, które mogą być łatwo wymieniane przez inne cząsteczki i kationy z otoczenia (Rysunek 2 ). Logiczne jest zatem, że ostateczny stosunek Si/Al w zeolicie określa zdolność wymiany jonowej i przyciąganie kationów, które znajdują się w porach i kanałach ( Mumpton, 1999 ; Canli i in., 2013a ).
RYSUNEK 2. Uproszczony schemat budowy klinoptylolitu: połączone czworościany SiO 4 i pory z kationami metali dostępnymi do wymiany jonowej z kationami środowiskowymi (np. cez, Cs + ), które w konsekwencji są uwięzione w porach klinoptylolitu. Ponieważ naturalnie występujący klinoptylolit zawiera wstępnie załadowane kationy (np. wapń, Ca 2+ ), wymiana jonowa może zachodzić w zależności od zdolności wymiany jonowej i powinowactwa kationowego materiału, jak również od właściwości fizycznych otaczającego środowiska. W przedstawionym tutaj uproszczonym przykładzie Cs + wchodzi w pory zeolitu zamiast Ca 2+ (zaadaptowano z http://www.chemtube3d.com/solidstate/SS-Z-Clinoptilolite.htmCreative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne-Na tych samych warunkach 2.0 Wielka Brytania: Licencja Anglii i Walii). Szczegółowe wyjaśnienie struktury klinoptylolitu podano w bazie danych struktur zeolitu ( http://europe.iza-structure.org/IZA-SC/ftc_table.php ).
Poza kationami metali i wodą rezydującymi w zagłębieniach i porach zeolitów, inne cząsteczki i grupy kationowe mogą być również umieszczane, takie jak na przykład amoniak i jony azotanowe, z których wszystkie są związane z różnymi zeolitami na różnych poziomach powinowactwa ( Gaikwad i Warade, 2014 ). Na przykład, wyrównania selektywności wymiany kationowej zeolitu klinoptylolitu zostały podane jako Ba2 + > Cu2 + , Zn2 + > Cd2 + , Sr2 + > Co2 + przez Blancharda i in. (1984) , jako Pb 2+ > Cd 2+ > Cs + > Cu 2+ > Co 2+ > Cr 3+> Zn 2+ > Ni 2+ > Hg 2+ wg Zamzowa i in. (1990) lub jako Co2 + > Cu2 + > Zn2 + > Mn2 + przez Erdema i in. (2004) .
Zeolitami najczęściej spotykanymi w przyrodzie są tufy zawierające klinoptylolit i mordenit, w których zawartość zeolitu klinoptylolitu i mordenitu jest wysoka (ponad 80%). Może pojawiać się wraz ze smektytem z glinokrzemianu warstwowego (bentonitem) i towarzyszącymi fazami występującymi w mniejszych ilościach w krystobalicie, kalcycie, skaleniu i kwarcu. Jednak inne rodzaje zeolitów (np. phillipsyt, chabazyt) i minerały ilaste mogą dominować w zespole tufów mineralnych, a właściwości takich materiałów mogą się różnić w najszerszym znaczeniu w odniesieniu do końcowej zawartości minerałów (Cejka, 2005 ) .
Szeroko przetestowanym zeolitem odpowiednim do zastosowań medycznych in vivo jest tuf klinoptylolitowy, ale tuf mordenitowy był również badany przez Selvama i in. (2014) Do tej pory słowo „zeolit” było używane w literaturze dla różnych rodzajów zeolitów, tufów i glinek. Na przykład, zarówno klinoptylolit, jak i materiały gliniaste mogą być stosowane w reakcjach wymiany jonowej. Mimo to ich właściwości strukturalne i profile toksykologiczne mogą być różne ( Maisanaba i in., 2015).). Struktura iłów mineralnych jest na przykład zorganizowana w warstwy (płytki), podczas gdy klinoptylolit ma czworościany ułożone w taki sposób, że tworzą duże ilości przestrzeni porów w kryształach. Odpowiednio udokumentowano w literaturze różne właściwości fizyko-chemiczne między klinoptylolitem a glinkami, np. kaolinitem ( Ghiara i in., 1999 ; Miranda-Trevino i Coles, 2003 ; Payra i Dutta, 2003 ; Hecht, 2005 ; Svoboda i Šulcová, 2008). ; Bibi, 2012 ; Dimowa i in., 2013 ; Jurkić i in., 2013 ). Na przykład struktura kaolinitu może zmieniać się podczas procesów wymiany jonowej z powodu wypierania H +jonów lub z powodu pęcznienia struktury w wyniku absorpcji kationów Pb, Zn lub Cd, co jest przeciwieństwem stałości klinoptylolitu podczas procesu wymiany jonowej ( Miranda-Trevino i Coles, 2003 ).
Klinoptylolit ma duże podobieństwo strukturalne do heulandytu zeolitu (są izostrukturalne) i różni się od helaundytu wyższym stosunkiem krzemu do glinu na korzyść krzemu, gdzie Si / Al > 4,0 i (Na + K) > (Ca + Sr + Ba). Zachowanie termiczne klinoptylolitu i heulandytu jest również różne. Struktura klinoptylolitu nadal nie ulega zniszczeniu po 12 godzinach ogrzewania w temperaturze 750°C, podczas gdy struktura heulandytu ulega zniszczeniu po 12 godzinach w temperaturze 450°C ( Ghiara i in., 1999 ). Ta stabilność strukturalna jest istotnym elementem w zastosowaniach in vivo .
Na przykład materiał syntetyczny znany jako Zeolit A, szeroko stosowany do wymiany jonowej w procesach przemysłowych, ma skład szkieletu o wysokiej zawartości Al i stosunku molowym Si/Al równym prawie 1. Jest to rzeczywiście najwyższa możliwa zawartość aluminium w czworościennych szkieletach glinokrzemianowych ( Payra i Dutta, 2003 ). W Zeolicie A rama Al jest równoważona przez maksymalną liczbę miejsc wymiany kationów; ma wysoką zawartość kationów i doskonałe zdolności wymiany. Jednak nie nadaje się do zastosowań in vivo , ponieważ podobnie jak inne zeolity o niskiej zawartości krzemionki, zeolit A jest niestabilny w kwasach. Natomiast zeolity o wyższej zawartości krzemionki, takie jak klinoptylolit, są stabilne w kwasach ( Payra i Dutta, 2003 ).
Przedstawiamy obszerny przegląd zastosowań klinoptylolitu w medycynie weterynaryjnej i ludzkiej. Rozważamy wszystkie powyższe właściwości klinoptylolitu i proponujemy jego mechanizmy działania in vivo (podsumowane w Tabeli 1 ) oraz proponujemy kilka kompleksowych, opartych na nauce hipotez dotyczących możliwych mechanizmów biologicznych leżących u podstaw obserwowanych skutków dla zdrowia i homeostazy organizmu.
Zastosowanie klinoptylolitu w medycynie weterynaryjnej i ludzkiej
Badania przeprowadzone w ostatnich dziesięcioleciach wykazały dużą siłę działania klinoptylolitu w różnorodnych zastosowaniach medycznych in vitro i in vivo ( Jurkić i in., 2013 ). Wiele udokumentowanych pozytywnych skutków medycznych klinoptylolitu przypisano podstawowym właściwościom materiału klinoptylolitu, w szczególności zdolności odwracalnej wymiany jonowej i adsorpcji ( Mumpton, 1999 ; Pavelić i in., 2001a ; Jurkić i in., 2013).). Ta centralna cecha klinoptylolitu związana z eliminacją czynników toksycznych, która może być postrzegana jako wsparcie dla „homeostazy organizmu”, może być szeroko wykorzystywana w wielu zastosowaniach medycznych. Na przykład wysokie powinowactwo klinoptylolitu do amoniaku zostało udowodnione w różnych systemach usuwania amoniaku z wody ( Demir i in., 2002 ; Sprynskyy i in., 2005 ; Zabochnichka-Światek i Malinska, 2010 ). Z tego powodu klinoptylolit jest od lat szeroko stosowany w produkcji zwierzęcej jako dodatek do pasz lub do usuwania amoniaku z odchodów zwierzęcych ( Auerbach i in., 2003).). To powinowactwo do amoniaku jest interesującą cechą również w zastosowaniach medycznych u ludzi. Na przykład uznano szkodliwy wpływ produktów końcowych fermentacji białek, takich jak amoniak, na mikroflorę okrężnicy i zdrowie nabłonka, w szczególności na długość życia i funkcję kolonocytów (Hughes i Magee, 2000; Yao i in . , 2016 ; Hamid Said, 2018 ).
Nadmierna produkcja amoniaku, ale także innych produktów gazowych, w tym CO 2 i H 2 S, może wystąpić w następstwie diety bogatej w białko lub niezbilansowanej diety lub w różnych patogenezach, w których dochodzi do nadmiernej fermentacji białka, m.in. zapalenie okrężnicy i rakotwórczość jelita grubego ( Hughes i Magee, 2000 ; Yao i in., 2016 ). Klinoptylolit ma wysokie powinowactwo do amonu i może okazać się przydatny w tych przypadkach jako środek wspomagający standardową terapię ( Yao i in., 2016 ). Z tej perspektywy klinoptylolit został oceniony w niedawnym badaniu przeprowadzonym na osobach trenujących aerobowo ( Lamprecht i in., 2015). W tym badaniu rekrutowano osoby trenujące wytrzymałość i suplementowano je produktem na bazie klinoptylolitu/dolomitu/macy (Panaceo Sport ®). Sportowcy rzeczywiście często zgłaszają objawy jelitowe, w tym nudności, skurcze żołądka i jelit, wymioty i biegunkę. Objawy te mogą być konsekwencją typowych diet sportowców z dużą zawartością białka, ponieważ w takich warunkach może dojść do nadmiernej fermentacji białka, czemu towarzyszy również zwiększone wydzielanie amoniaku w jelicie. Osoby te mają również zwiększoną przepuszczalność ściany jelita. Dobrze znany i złożony związek między wysiłkiem fizycznym a stresem oksydacyjnym zależy od wielu różnorodnych czynników. Na przykład regularne umiarkowane ćwiczenia zwiększają odporność na stres oksydacyjny, podczas gdy ostre i energiczne ćwiczenia mogą generować nadmiar wolnych rodników. Konsekwencjami ćwiczeń w stanach wyczerpania jest zwiększona liczba leukocytów na skutek uszkodzenia włókien mięśniowych i tkanki łącznej (Morillas-Ruiz i Hernández-Sánchez, 2015 ), jak również podwyższony poziom markera peroksydacji lipidów MDA w osoczu ( Pingitore i in., 2015 ). Nic więc dziwnego, że wielu zawodowych sportowców wykazuje objawy żołądkowo-jelitowe, które mogą skutkować problemami zdrowotnymi, infekcjami i chorobami autoimmunologicznymi ( Waterman i Kapur, 2012 ; Oliveira i in., 2014 ). Co ciekawe, suplementacja Panaceo Sport pozytywnie wpłynęła na integralność ściany jelita, czego dowodem było zmniejszenie stężenia zonuliny, modulatora połączeń ścisłych, markera zwiększonej przepuszczalności jelit ( Lamprecht i wsp., 2015 ).
Inne przeprowadzone dotychczas badania właściwości detoksykacyjnych materiałów klinoptylolitowych in vivo przeprowadzono głównie na zwierzętach i dostarczyły one mocnych dowodów na złagodzenie skutków podczas ekspozycji na różne substancje toksyczne po suplementacji klinoptylolitem. Na przykład wiadomo, że długotrwałe spożywanie wody o podwyższonym poziomie azotanów przez bydło mleczne zaburza metabolizm białek i wykorzystanie glukozy. U tych krów podawanie klinoptylolitu w diecie zmniejszyło obciążenie organizmu azotanami i zmniejszyło negatywne działanie ogólnoustrojowe azotanów ( Katsoulos i in., 2015). Podobnie mieszanka dietetyczna zawierająca 3% produktu na bazie klinoptylolitu wykazywała wzrost wydalania azotu z kałem i spadek wydalania azotu z moczem u rosnących świń. Co ważne, nie zaobserwowano żadnego wpływu na wartości retencji białka, a odkładanie białka nie uległo zmianie ( Poulsen i Oksbjerg, 1995 ; Laurino i Palmieri, 2015 ).
Ponadto klinoptylolit włączony do diety może skutecznie zwalczać mykotoksyny poprzez bezpośrednie wchłanianie. Powinowactwo do aflatoksyn, zearalenonu, ochratoksyny i toksyny T2 zostało udowodnione in vitro w obecności aminokwasów i witamin, które nie były wchłaniane przez materiał klinoptylolitowy ( Tomasević-Canovic i in., 1996 ). Swoistość dla aflatoksyny M1 wykazano również in vivo , a podawanie w diecie klinoptylolitu, zwłaszcza materiału o najmniejszej wielkości cząstek w dawce 200 g na krowę dziennie, skutecznie obniżyło stężenie aflatoksyny M1 w mleku bydła mlecznego ( Katsoulos i in., 2016 ).
Należy zauważyć, że suplementacja klinoptylolitem u krów mlecznych może przynieść dodatkowe korzyści, takie jak zmniejszenie niedowładów porodowych. Badanie przeprowadzone przez Katsoulosa i in. (2005a), na przykład, wykazało, że suplementacja klinoptylolitem zmniejszała częstość występowania i nie wpływała na stężenie całkowitego wapnia, fosforanów, magnezu, potasu i sodu w surowicy. To zastosowanie weterynaryjne wykazało, że suplementacja klinoptylolitem nie miała wpływu na poziom minerałów we krwi, co może mieć również znaczenie w zastosowaniach u ludzi. Zapotrzebowanie na zdrowsze produkty żywnościowe i zbilansowaną dietę jest coraz częściej uznawane za główny paradygmat zachowania homeostazy i zdrowia organizmu. Ponadto powszechnie wiadomo, że skażenie drobiu patogenami przenoszonymi przez żywność jest uważane za główny problem w przemyśle drobiarskim. Z tego powodu antybiotyki są standardowo stosowane w produkcji mięsa drobiowego. Tak szerokie zastosowanie antybiotyków u drobiu, ale także w produkcji innego mięsa,Aminov i Mackie, 2007 ). Nowe, naturalne możliwości poprawy zdrowia zwierząt w produkcji mięsa były zatem szeroko dyskutowane ( Diaz-Sanchez i in., 2015 ), a klinoptylolit może być naturalną alternatywą.
Na przykład klinoptylolit został przetestowany jako możliwe uzupełnienie paszy dla brojlerów jako alternatywa dla antybiotyków w celu: (1) zwalczania całej flory na fermach brojlerów, gdzie suplementacja klinoptylolitem wykazała pozytywny wpływ na ogólną florę, parametr często stosowany w ocenie stanu zdrowia przewodu pokarmowego u drobiu ( Mallek i in., 2012 ), a także na użytkowość i parametry organoleptyczne, zwłaszcza na wzrost zawartości kwasów tłuszczowych omega-3 w jajach ( Mallek i in., 2012 ); (2) poprawa zdolności antyoksydacyjnych u brojlerów, u których suplementacja materiałami klinoptylolitowymi zwiększyła aktywność peroksydazy glutationowej, katalazy, całkowitą SOD oraz całkowitą pojemność antyoksydacyjną ( Wu Y. i in., 2013); (3) zmniejszenie wpływu mykotoksyn na zdrowie brojlerów, gdzie liczba brojlerów dotkniętych aflatoksynami lub liczba poważnych uszkodzeń wątroby kurcząt została zmniejszona w grupie otrzymującej klinoptylolit (Ortatatli i Oğuz, 2001 ) . Wszystkie te udokumentowane efekty wynikają ze zdolności klinoptylolitu do adsorpcji szkodliwych substancji w przewodzie pokarmowym, które nie ograniczają się tylko do mikotoksyn i amoniaku, ale obejmują również metale ciężkie i związki organiczne.
Rzeczywiście, różne badania wykazały, że materiały klinoptylolitowe zapewniają bezpośrednie działanie odtruwające in vivo . Na przykład u myszy zatrutych ołowiem klinoptylolitowy sorbent KLS-10-MA zmniejszył akumulację ołowiu w jelicie o ponad 70% ( Beltcheva i in., 2012 , 2015 ). Ponadto u szczurów narażonych na zatrucie fosforoorganiczne, tuf zeolitowy zawierający 61% klinoptylolitu, dodany 5 min przed zatruciem w dawce 1 g/kg, okazał się skuteczny w przywracaniu aktywności cholinoesterazy w mózgu, wątrobie, śledzionie, mięśniu udowym, sercu , żołądek, dwunastnica, okrężnica i erytrocyty odurzonych zwierząt ( Mojzis i in., 1994). Można rozważyć dwa możliwe sposoby wiązania fosforoorganicznych. Jedną z nich jest reakcja estryfikacji wolnego ugrupowania OH i karboksylowej grupy funkcyjnej kwasu. Druga opcja polega na adsorpcji poprzez utworzenie interakcji dipol-dipol między kanałem polarnym i / lub powierzchnią zeolitu a fluorem lub kwasem. Ogólnie można stwierdzić, że klinoptylolit obciążony potencjalnymi substancjami toksycznymi w jelicie jest następnie wydalany wraz z substancjami toksycznymi ( Panel EFSA ds. dodatków i produktów lub substancji stosowanych w paszach dla zwierząt, 2013 ).
Wydaje się, że to działanie odtruwające może mieć dodatkowe efekty ogólnoustrojowe. Rola klinoptylolitu została doceniona w zastosowaniach medycznych, gdzie jego zastosowanie w zootechnice i weterynarii dostarczyło mocnych dowodów na poprawę sprawności i wydajności zwierząt domowych w usuwaniu z organizmu wielu szkodliwych substancji, w tym pierwiastków promieniotwórczych, mykotoksyn i trucizn ( Laurino i Palmieri, 2015 ). Ponadto suplementacja EDTA i klinoptylolitem działała ochronnie na tkankę mózgową myszy zatrutych ołowiem poprzez indukcję mechanizmów antyoksydacyjnych i zwiększenie aktywności katalazy, SOD, peroksydazy glutationowej i glutationu (Basha et al., 2013) .). Ponadto badanie na ludziach wykazało zdolność trybomechanicznie mikronizowanego klinoptylolitu do zmniejszania wchłaniania spożywanego etanolu poprzez obniżanie poziomu alkoholu we krwi w dawce 5 g ( Federico i in., 2015 ). Jeśli dawka produktu zawierającego klinoptylolit jest mniejsza lub jeśli nie jest podawana w czasie spożywania alkoholu, efekt ten może nie być widoczny, jak wykazali Gandy i in. (2015) , gdzie klinoptylolit nadal okazał się wysoce skuteczny w zmniejszaniu objawów veisalgii nawet o 40–50%.
Ponadto klinoptylolit ma interesujące właściwości przeciwutleniające, hemostatyczne i przeciwbiegunkowe, które można wykorzystać w medycynie człowieka, zwłaszcza jako adiuwanty w standardowych terapiach (Pavelić i Hadžija, 2003 ). Jednak liczba badań klinicznych z materiałami klinoptylolitowymi na ludziach jest wciąż niewielka, a wcześniej opisane działanie immunomodulujące, przeciwnowotworowe i przeciwutleniające klinoptylolitu in vivo należy zbadać bardziej szczegółowo.
Chociaż skuteczność i potencjał materiałów klinoptylolitowych w medycynie wydaje się wysoki, pojawiają się pytania dotyczące możliwego wpływu klinoptylolitu na fizjologicznie istotne pierwiastki, tj. mikroelementy i pierwiastki śladowe, lub wpływ na ważne procesy w organizmie. Z dotychczas opublikowanych wyników wynika, że klinoptylolit nie wpływa na homeostazę pierwiastków śladowych i mikroelementów, lecz działa raczej selektywnie na metale ciężkie i substancje toksyczne. Na przykład u kóz mlecznych leczonych klinoptylolitem nie wykazano zmian w stężeniu w surowicy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, makroelementów i pierwiastków śladowych ani w aktywności enzymów wątrobowych. Ponadto suplementacja klinoptylolitem poprawiła procentową zawartość tłuszczu w mleku i higienę mleka ( Katsoulos i in., 2009). Nie zaobserwowano wpływu klinoptylolitu na fizjologiczne poziomy minerałów u krów ( Katsoulos i in., 2005a ; Valpotić i in., 2017 ).
Wpływ zeolitów na stres oksydacyjny i układ odpornościowy
W organizmach tlenowych produkcja niewielkich ilości ROS, w tym nadtlenków, ponadtlenków, rodników hydroksylowych i tlenu singletowego, zachodzi w sposób ciągły ( Hayyan i in., 2016 ). Kontrolowana produkcja RFT jest rzeczywiście niezbędna dla homeostazy organizmu ( Covarrubias, 2008 ), podczas gdy nadmierna produkcja ROS powoduje uszkodzenia DNA, białek i lipidów ( Gulam i Ahsan, 2006 ). Niektóre RFT są wytwarzane endogennie, podczas gdy inne pochodzą egzogennie, na przykład te powstające w wyniku promieniowania jonizującego. Endogennymi źródłami ROS są mitochondria, metabolizm cytochromu P450, peroksysomy i aktywacja komórek zapalnych ( Inoue i in., 2003 ). Na przykład ROS wytwarzane w mitochondriach to anion ponadtlenkowy (O∙ −2O2•−), nadtlenek wodoru (H 2 O 2 ) i rodnik hydroksylowy (⋅OH). Inne drogi i czynniki mogą również indukować RFT w organizmie, takie jak ROS wytwarzane przez aktywność oksydazy ksantynowej, w reakcjach konwersji hipoksantyny w ksantynę i ksantyny w kwas moczowy, w których tlen cząsteczkowy jest redukowany do anionu nadtlenkowego, po którym następuje generacja nadtlenku wodoru ( Valko i in., 2004). Rozumie się, że homeostaza w normalnych komórkach obejmuje równowagę między wytwarzaniem ROS a aktywnością obronną antyoksydacyjną. Rzeczywiście, mechanizmy antyoksydacyjne w organizmie człowieka, które są głównymi regulatorami poziomów RFT, opierają się na układach enzymatycznych i nieenzymatycznych. Układy enzymatyczne opierają się głównie na aktywności enzymów SOD, katalazy, peroksiredoksyny (Prx), tioredoksyn (Trx) i glutationu (GSH), podczas gdy układy nieenzymatyczne obejmują flawonoidy, witaminę A, witaminę C, witaminę E i melatoninę (Rahman , 2007). Oprócz tych systemów antyoksydacyjnych właściwych dla organizmu, inne egzogenne przeciwutleniacze są również ważne w regulacji stałej homeostazy ROS organizmu. Na przykład związki dietetyczne są bardzo ważne dla eliminacji nadmiernych ROS wywołanych bodźcami zewnętrznymi i obejmują na przykład karotenoidy, tokoferole, bioflawonoidy, antocyjany i kwas fenolowy (Smilin Bell Aseervatham i in., 2013). Kiedy produkcja ROS przekracza zdolność antyoksydacyjną, zwykle postrzegamy ten proces jako „stres oksydacyjny”, który prowadzi do uszkodzeń organicznych. Zwiększone uszkodzenia oksydacyjne komórek i tkanek oraz modulacja szlaków sygnałowych regulowanych przez ROS zostały niedawno potwierdzone w patogenezie wielu chorób, w tym otyłości, miażdżycy tętnic, niewydolności serca, kardiomiopatii mocznicowej, patologii nerek, nadciśnienia tętniczego, chorób neurologicznych, i raka ( Chen i in., 2016 ; Miranda-Díaz i in., 2016 ; Patel, 2016 ; Srikanthan i in., 2016 ; Ding i in., 2017). Należy zauważyć, że do prawidłowego funkcjonowania organizmu potrzebne są również mechanizmy obronne antyoksydacyjne, kofaktory, czyli cząsteczki aktywujące enzymy poprzez wiązanie się z ich miejscami katalitycznymi. W przypadku enzymów antyoksydacyjnych kofaktorami tymi mogą być koenzym Q10, witaminy B1 i B2, karnityna, selen i często metale przejściowe Cu, Mn, Fe i Zn ( Khalid, 2007 ). Niedawno przeprowadzone wstępne badanie skuteczności przeprowadzone na pacjentach z dyslipidemią wykazało również pozytywny wpływ suplementacji klinoptylolitem na obniżenie całkowitej liczby lipidów i LDL (lipoprotein o niskiej gęstości), co może być również pośrednio skorelowane z jego ogólnym działaniem antyoksydacyjnym (Cutovic i wsp . , 2017 ).
Ze względu na pewną ilość wstępnie załadowanych pierwiastków można przypuszczać, że klinoptylolit może pozytywnie wpływać na homeostazę metaliczną organizmu, w tym na poziom lub dostępność niektórych fizjologicznych jonów metali, które są wstępnie załadowane w materiale, na szlakach sygnałowych odpowiedzialny za produkcję endogennych enzymów antyoksydacyjnych. Jednak żadne bezpośrednie dane nie potwierdzają tych przypuszczeń, które mogłyby częściowo wyjaśnić obserwowany wpływ na mechanizmy obronne przed stresem oksydacyjnym, który objawia się aktywacją lub przywróceniem aktywności i poziomów naturalnych enzymów antyoksydacyjnych. Jednak efekt ten należy oceniać wraz z takimi czynnikami jak np. stosowana dzienna dawka, stan zdrowia czy styl życia. Na przykład w badaniu Lamprechta i in. (2015), dzienna dawka 1,85 g suplementacji materiałem klinoptylolitowym nie wykazała wpływu na zmierzone markery redoks we krwi zdrowych sportowców. Co więcej, udokumentowano również interesujące efekty suplementacji klinoptylolitem u zwierząt. Na przykład u szczurów po hepatektomii po urazie indukowane są typowe markery stresu oksydacyjnego, w tym MDA w osoczu i tkance wątroby. Gdy szczurom po hepatektomii podawano suplementację mikronizowanego preparatu klinoptylolitu „Froximun”, poziom MDA był znacznie niższy, podczas gdy mechanizmy antyoksydacyjne tkanki wątroby zostały wzmocnione, o czym świadczy znacznie wyższa aktywność Cu-Zn SOD i GSH ( Saribeyoglu, 2011). Również u kurcząt codzienna suplementacja klinoptylolitem naturalnym lub klinoptylolitem modyfikowanym skutecznie poprawiała zdolności antyoksydacyjne poprzez zwiększenie aktywności enzymów antyoksydacyjnych w błonie śluzowej jelita oraz zmniejszenie zawartości wolnych rodników NO i aktywności indukowalnej syntazy tlenku azotu w surowicy. Ponadto, po przedłużonej suplementacji u kurczaków, oba badane materiały klinoptylolitowe zwiększyły aktywność peroksydazy glutationowej, katalazy, całkowitą SOD i całkowitą pojemność antyoksydacyjną ( Wu QJ i in., 2013 ). Podobnie u myszy leczonych doksorubicyną mikronizowany klinoptylolit okazał się skuteczny w przeciwdziałaniu peroksydacji lipidów w wątrobie ( Zarkovic i in., 2003 ).
Interesujące działanie klinoptylolitu zaobserwowano u szczurów zatrutych fluorem ( Madhusudhan i in., 2009 ). Fluor jest neurotoksyczny po przeniknięciu przez barierę krew-mózg w okresie ciąży i po porodzie. W wyniku zatrucia fluorem u młodych nastąpiło zahamowanie enzymów antyoksydacyjnych wraz z peroksydacją lipidów. Po suplementacji szczeniąt klinoptylolitem, uszkodzenia oksydacyjne zostały przywrócone, a poziomy GSH-Prx uległy znacznej poprawie w korze mózgowej i rdzeniu przedłużonym. Podobne wyniki zaobserwowano jednak również u zwierząt, którym podawano witaminy E i C ( Madhusudhan i in., 2009).). Zgodnie z tymi wynikami należy również postawić hipotezę, że klinoptylolit może mieć potencjał zwalczania ostrego zatrucia fluorem u zwierząt, a także u ludzi. W soku żołądkowym aniony fluoru są przekształcane w kwas fluorowodorowy. Taki słaby kwas fluorowodorowy może tworzyć wiązania wodorowe ze szkieletem klinoptylolitu i być wydalany z organizmu wraz ze stolcem.
Uważamy, że dokładne mechanizmy działania klinoptylolitu na ogólnoustrojowe przywrócenie homeostazy i zwiększenie zdolności antyoksydacyjnych nie są jeszcze w pełni poznane, ponieważ naszym zdaniem efekty te są prawdopodobnie związane zarówno z ogólnymi efektami detoksykacji zachodzącymi w jelicie, jak i z efektami immunomodulacyjnymi, a nawet z uwalnianie ważnych fizjologicznie kationów ze szkieletu klinoptylolitu podczas procesu wymiany jonowej, np. Ca, Mn, Zn i Mg, które są następnie łatwo dostępne dla organizmu i mechanizmu antyoksydacyjnego. Podobne pośrednie działanie klinoptylolitu na mechanizmy antyoksydacyjne w organizmie zaobserwowano również w różnych patologiach i modelach chorobowych. Na przykład trybomechanicznie mikronizowany zeolit zwiększał aktywność SOD w transgenicznym mysim modelu choroby Alzheimera w hipokampie i korze mózgowej,Montinaro i in., 2013 ). Ponadto udowodniono, że klinoptylolit zawierający cynk wywiera ochronny wpływ na wydajność i zdrowie jelit brojlerów przed infekcją S. pullorum, a także poprawia aktywność SOD błony śluzowej jelita krętego i zmniejsza zawartość MDA w błonie śluzowej jelita czczego i jelita krętego ( Wang, 2012 ). .
Możliwe jest również, że działanie przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe klinoptylolitu może być skorelowane z właściwościami immunomodulacyjnymi. Na przykład, w przypadku długotrwałej suplementacji klinoptylolitem udokumentowano zmniejszoną częstość występowania E. coli niosącej określone geny oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe i wirulencji ( Jahanbakhsh i in., 2015 ). Wpływ naturalnego klinoptylolitu na bakterie E. coli udokumentowano również w innym badaniu na brojlerach in vivo ( Wu Y. i in., 2013 ). W tym badaniu zmierzono korzystny wpływ na parametry jelitowe, co, jak przypuszczano, opiera się na bezpośrednim wpływie na populację drobnoustrojów w jelicie. Podczas gdy całkowita liczba E. coliznacznie się zmniejszyła, równolegle nastąpił wzrost Lactobacillus acidophilus ( Zarkovic i in., 2003 ). Podobnie klinoptylolitowa suplementacja Enterex® , zatwierdzona przez Kubańską Agencję Kontroli Jakości Leków, okazała się wysoce skuteczna w łagodzeniu objawów biegunki w kilku badaniach klinicznych na ludziach z ostrą biegunką o różnej etiologii. Ponadto, w przypadkach, gdy objawy biegunki zostały usunięte, a czynnik chorobotwórczy został zidentyfikowany po leczeniu Enterexem, dodatkowo stosowano antybiotyki w celu całkowitego wyeliminowania bakterii chorobotwórczych ze światła jelita ( Rodríguez-Fuentes i in., 1997 ). Dlatego ta obserwowana aktywność przeciwbiegunkowa może być skorelowana z Enterex ®wpływ na liczbę niektórych bakterii chorobotwórczych lub ogólny stan mikroflory, a nie na bezpośrednie działanie przeciwbakteryjne, co musiałoby zostać potwierdzone dodatkowymi badaniami. Ostatnio wykazano również, że pozytywny wpływ nasilonego materiału klinoptylolitowego (Absorbatox® ) zmniejsza objawy związane z endoskopowo ujemnym refluksem żołądkowo-przełykowym i niesteroidowym zapaleniem błony śluzowej żołądka wywołanym przez niesteroidowe leki przeciwzapalne, gdzie znacząco zapobiega nasileniu erozji błony śluzowej ( Potgieter i wsp. ., 2014 ).
Podobnie właściwości przeciwwirusowe klinoptylolitu wykazano in vitro na ludzkim adenowirusie 5, wirusie opryszczki pospolitej typu 1 oraz ludzkich enterowirusach coxsackievirus B5 i echovirus 7 ( Grce i Pavelić, 2005 ). Efekt ten można prawdopodobnie przypisać bezpośredniej adhezji cząstek wirusowych do klinoptylolitu in vitro , co następnie hamuje wejście wirusa do komórek i replikację wirusa. Mimo że dotychczas nie opublikowano badań in vivo nad działaniem przeciwwirusowym klinoptylolitu, u pacjentów leczonych z powodu niedoborów odporności obserwowano pozytywne efekty immunomodulacyjne. W badaniu przeprowadzonym przez Ivkovic i in. (2004), znaczny wzrost liczby komórek odporności swoistej, limfocytów B CD19+, komórek pomocniczych T CD4+ i aktywowanych limfocytów T HLA-DR+ obserwowano u pacjentów leczonych klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie. Efektowi temu towarzyszyło znacznie obniżone naturalne stężenie komórek NK CD56+ odporności. Ponownie, standardowe parametry morfologii krwi pacjentów pozostawały w granicach prawidłowych wartości referencyjnych ( Ivkovic i in., 2004 ).
Hipotezą obserwowanego immunomodulacyjnego działania klinoptylolitu może być modulacja mechanizmów obronnych organizmu w kierunku ROS. Rzeczywiście, ROS indukują uszkodzenie komórek i tkanek, gdy zapalenie jest inicjowane jako mechanizm przywracania homeostazy organizmu. Jakiekolwiek upośledzenie mechanizmów immunologicznych i zapalnych gospodarza w dłuższej perspektywie może powodować inne zaburzenia zapalne, np. przewlekłe zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego i zapalenie szpiku lub zespoły nadmiernego wzrostu drobnoustrojów, takie jak bakteryjne zapalenie pochwy lub choroby zapalne jelit. Można zatem przypuszczać, że wspólne dla takich zaburzeń jest tworzenie się biofilmów z powodu upośledzonej reakcji immunologicznej organizmu gospodarza ( Pincus, 2005).). Rzeczywiście, poprzednie badania wykazały związek między efektem antyoksydacyjnym a stymulacją układu odpornościowego ( Knight, 2000 ; Brambilla i in., 2008 ).
Pozytywne działanie immunomodulacyjne klinoptylolitu w podobnych warunkach może wynikać z interakcji cząstek klinoptylolitu w jelicie z komórkami mikrofałdowymi (komórkami M) (Figura 3 ). Komórki M znajdują się w GALT kępek Peyera, bogatej tkance limfatycznej, która komunikuje się z komórkami nabłonka jelit i mikrobiomem jelita poprzez różnorodne procesy immunomodulacyjne, jak również w MALT innych części przewodu pokarmowego. Wiadomo, że te komórki żołądkowo-jelitowe inicjują odpowiedzi odpornościowe błony śluzowej na wierzchołkowej błonie komórek M i umożliwiają transport drobnoustrojów i cząstek przez warstwę komórek nabłonkowych od światła jelita do blaszki właściwej, gdzie zachodzą interakcje z komórkami odpornościowymi (Mabbott i in . al., 2013). Oceniając możliwe efekty immunomodulacyjne klinoptylolitu w jelicie, należy podkreślić, że komórki M mogą wychwytywać nano- i submikrocząsteczki, co prawdopodobnie może indukować zmiany w homeostazie redoks w komórce (Igarashi, 2015 ) . Te zmiany w komórkach M wpływają następnie również na kępki Peyersa. Należy zauważyć, że wierzchołkowa i boczna strona komórek M, które komunikują się z kępkami Peyersa, są spolaryzowane ( Society for Mucosal Immunology, 2012 ) i można postawić hipotezę, że z powodu tego szczególnego fenotypu komórki M zatrzymują cząsteczki klinoptylolitu lub krzemionki cząsteczki uwalniane z materiału klinoptylolitu (tuff), które nie dostają się do krwiobiegu ( Nizet et al., 2018) i działać lokalnie na tę tkankę. W przeciwieństwie do komórek M, inne komórki w jelicie nie mogą przeprowadzać makropinocytozy, a zatem nie mogą absorbować ujemnie naładowanych cząstek klinoptylolitu lub cząstek krzemionki uwolnionych z materiału klinoptylolitu (tuff) ze względu na ich bogatą ujemnie naładowaną glikoproteinę-polisacharyd pokrywający glikokaliks (Egberts i wsp . ., 1984 ). Metabolity niektórych probiotyków, np. z bakterii kwasu mlekowego, wywierają taką samą funkcję aktywującą na plastry Peyersa, jak sugerujemy dla cząstek klinoptylolitu lub cząstek krzemionki uwalnianych z materiału klinoptylolitu (tuff) i poprawiają integralność ścian jelit (Sung i in., 2016) . ). Dlatego proponujemy, aby ta indukowana klinoptylolitem komunikacja komórek M z łatami Peyera, jak pokazano podobniePavelić i in. (2002) , zwiększa odpowiedź immunologiczną poprzez przyjmowanie cząstek lub efekt mikroflory, jak ostatnio wykazano u psów, którym podawano zeolitowy chabazyt ( Sabbioni i in., 2016 ), a w szczególności stymuluje limfocyty B wytwarzające IgA (komórki plazmatyczne), obronny mechanizm działania przewodu pokarmowego przeciwko chorobotwórczym bakteriom ( Round i Mazmanian, 2009 ). W artykule Nizeta i in. (2018) jednak ( Egberts i in., 1984), w wybranych skrawkach tkanki jelita nie wykryto cząstek klinoptylolitu. Chociaż kontrola ograniczonych skrawków histopatologicznych w tym badaniu nie może wykluczyć sugerowanej hipotezy o cząstkach klinoptylolitu lub cząstek krzemionki uwalnianych z materiału klinoptylolitu (tuf) w aktywacji kępek Peyera, należy przeprowadzić bardziej szczegółową analizę eksperymentalną obserwowanego lokalnego efektu immunomodulacyjnego . Rzeczywiście, interakcja mikrobiota-klinoptylolit może również leżeć u podstaw obserwowanego mechanizmu immunomodulacyjnego. Rzeczywiście, rola IgA została już opisana w zmniejszaniu jelitowej sygnalizacji prozapalnej i ekspresji epitopów bakteryjnych jako część wrodzonego mechanizmu odpornościowego, który przyczynia się do równoważenia negatywnego wpływu przeciwciał na status mikroflory (Okrągły i Mazmański, 2009 ). Dostarczono dowodów na rolę wzajemnego oddziaływania między nabytym układem odpornościowym a mikrobiomem jelitowym poprzez selektywne generowanie odpowiedzi immunologicznych na bakterie, które w konsekwencji stymulują układ wrodzony i wytwarzanie IgA. Za pomocą tego mechanizmu gospodarz może wykrywać nowe typy bakterii i ignorować bakterie napotkane wcześniej w jelicie ( Peterson i in., 2007).). Spekulowano, że to immunomodulujące działanie klinoptylolitu jest tak zwaną odpowiedzią „superantygenu krzemianowego”. Superantygeny ogólnie obejmują niektóre egzotoksyny bakteryjne i produkty wirusowe o silnym niespecyficznym działaniu immunostymulującym na duże frakcje komórek T. Ta immunostymulacja zachodzi przy jednoczesnym oddziaływaniu superantygenu z cząsteczkami MHC klasy II i receptorami limfocytów T. Superantygeny wiążą się ze zmiennym regionem Vβ receptora komórek T lub z CD28 i nie podążają za wzorcem wiązania peptydu. Niewiarygodnie heterogenna aktywacja klonalna komórek T następuje po związaniu i masowo produkowane są różne cytokiny ( Proft i Fraser, 2016 ). Limfocyty T aktywowane superantygenem wywołują komórkową odpowiedź immunologiczną, a także humoralną odpowiedź immunologiczną, jak postulujeEmmer i in. (2014) również w patogenezie stwardnienia rozsianego. Stymulację limfocytów przez krzemiany, które również działają jako superantygeny, wykazano już dla różnych materiałów krzemianowych w warunkach in vitro i ten mechanizm może leżeć u podstaw immunomodulacyjnego działania klinoptylolitu również w jelicie ( Ueki i in., 1994 ; Aikoh i in., 1998 ). Chociaż dokładne mechanizmy pozostają nieuchwytne, można spekulować, że krzemionka klinoptylolitowa lub uwolniona krzemionka działają jako superantygen, który promuje tworzenie komórek plazmatycznych wytwarzających IgA, co jest zależne od obecności limfocytów T reagujących z superantygenem. Podobny efekt superantygenu zaobserwowano już w kępkach Peyera podczas zakażenia mysim wirusem nowotworu sutka przenoszonym przez mleko (Cabrera i in., 2010 ). Według naszej wiedzy dotychczas w literaturze naukowej nie udokumentowano żadnego negatywnego wpływu na komórki lub tkanki układu odpornościowego. Nie możemy również wykluczyć innych nierozpoznanych efektów immunomodulacyjnych klinoptylolitu z powodu bezpośredniej interakcji z ludzkim mikrobiomem (ryc. 3 ).
RYSUNEK 3.Proponowany model pozytywnego efektu immunomodulacyjnego klinoptylolitu w nabłonku jelitowym (oznaczony czerwonymi strzałkami) poprzez interakcję cząstek tufu klinoptylolitu z komórkami mikrofałdowymi (komórki M). Cząstki uwolnione tufu klinoptylolitu są oznaczone jako „C”. Przypuszcza się, że komórki M transportują cząsteczki uwolnione przez tuf klinoptylolitowy przez barierę nabłonkową i prezentują je komórkom odpornościowym (np. komórkom dendrytycznym) w blaszce właściwej i kępkach Peyera. Te ostatnie są bogate w limfocyty T, makrofagi i aktywowane klinoptylolitem IgA wydzielające komórki B i plazmatyczne. Pojedyncza warstwa nabłonka jelitowego jest chroniona przez śluz zawierający glikoproteiny mucyny, w których immunoglobulina A (IgA) i peptydy przeciwdrobnoustrojowe zapobiegają interakcji mikrobiomu z powierzchnią komórki.
Większość badań nad klinoptylolitem prowadzono przy użyciu różnych, tak zwanych materiałów aktywowanych, w celu zwiększenia albo pola powierzchni, albo poprawy ogólnej adsorpcji klinoptylolitu lub zdolności wymiany jonowej. Aktywację można przeprowadzić poprzez obróbkę chemiczną, np. kwasem, zastąpienie kationów stabilizujących lub modyfikację mechaniczną za pomocą różnych metod mikronizacji, które wszystkie mogą zwiększyć pole powierzchni i zmienić właściwości jonowymienne i zdolność adsorpcji ( Abdulkerim , 2012 ; Akimkhan, 2012 ; Canli i in., 2013b ). W artykule Kraljevicia Pavelicia i in. (2017), wykazano w szczególności, że różne metody mikronizacji zmieniają właściwości tufu klinoptylolitu, wpływając na pole powierzchni, wielkość porów i stosunek krzemu do glinu na powierzchni materiału. Ponadto kwas solny (HCl), który jest również obecny w żołądku, może zmieniać właściwości fizykochemiczne klinoptylolitu i wykazano, że zwiększa on zdolność wymiany jonowej klinoptylolitu dla Cu 2+ i Co 2+ w syntetycznym roztworze Cu-Co w odpowiednich stężeniach dla żołądka in vivo (0,1 M) ( MambaI i in., 2010 ). Mimo to efekty wymiany jonowej klinoptylolitu in vivosą złożone i nie mogą być wyjaśnione liniowo, ponieważ wpływają na nie nie tylko warunki środowiskowe (pH, temperatura itp.), ale także skład materiału i właściwości powinowactwa kationowego. W niedawnym artykule turecki klinoptylolit został aktywowany nadtlenkiem wodoru, który działa jak słaby kwas, aby poprawić usuwanie jonów Ni 2+ z roztworów wodnych ( Çanli i Abali, 2016 ). Autorzy pokazują zmiany na powierzchni klinoptylolitu po aktywacji, które spowodowały poprawę absorpcji jonów Ni. Jest to ważne, ponieważ nadtlenek wodoru dysocjuje na jon wodoru H + i rodnik nadtlenku wodoru(HO∙2)−(HO2•)−, a podczas procesu aktywacji kwasem jony H + są doprowadzane do ujemnie naładowanych form na powierzchni materiału. W konsekwencji następuje odaluminiowanie powierzchni, co zwiększa stosunek powierzchni Si/Al oraz zdolność absorpcji kationów metali. Jest to dobrze znany proces w zastosowaniach przemysłowych, podczas gdy w zastosowaniach in vivo może mieć również pewne znaczenie. Na żywo, stężenia kwasu w jelicie są znacznie niższe niż te stosowane w przemysłowym procesie aktywacji. Na przykład kwas żołądkowy w żołądku zawiera HCl w stężeniu 0,05–0,1 M. W takim środowisku można przypuszczać, że pewne uwalnianie form Al z powierzchni klinoptylolitu, mimo że aluminium z materiałów klinoptylolitu nie przedostaje się do krwi ani nie gromadzi się w ciała, jak pokazano u sportowców suplementowanych suplementem zeolit-klinoptylolit ( Lamprecht i in., 2015 ) lub zdrowych szczurów suplementowanych różnymi materiałami klinoptylolitowymi ( Kraljević Pavelić i in., 2017), gdzie glin uwalniany do krążenia ogólnoustrojowego obserwowano jedynie u szczurów suplementowanych syntetycznym zeolitem A. Ten ostatni efekt przypisywano zeolitowi A niższą stabilnością w kwaśnym pH właściwym dla jelita człowieka w porównaniu z materiałami klinoptylolitowymi. W tym badaniu autorzy udowodnili również, że materiały klinoptylolitowe były skuteczne w usuwaniu glinu ze szczurów zatrutych chlorkiem glinu in vivo . Obserwacje te można przypisać stabilności klinoptylolitu, niskiej biodostępności form Al z wody (około 0,1 do 0,4%) oraz natychmiastowemu wytrącaniu się form Al w postaci nierozpuszczalnych. Kation glinu(III) (Al 3+ ) ma generalnie silne powinowactwo do anionów, które sprzyjają jego wytrącaniu. Al3 +w większości sytuacji poszukuje czynników kompleksujących z miejscami donorowymi atomów tlenu, takimi jak grupy karboksylanowe lub fosforanowe, np. z pożywienia w jelicie. Należy jednak zauważyć, że wodna chemia koordynacyjna Al 3+ , zwłaszcza w systemach żywych, jest dość złożona ze względu na tendencję kompleksów Al do hydrolizy i tworzenia form wielopierścieniowych, które różnią się w zależności od warunków pH podłoża ( Wesley, 1996 ; Krewski i in., 2009 ). Co ciekawe, wiadomo, że biodostępność glinu po podaniu doustnym zwiększa się przy kwaśnym pH, takim jak pH w jelicie człowieka, ale w przypadku tufu klinoptylolitu może być zmniejszona, ponieważ jest to związek zawierający krzem, który uwalnia pewne ilości rozpuszczonej krzemionki ( Jurkić i in., 2013). Istnieją dane dotyczące zdolności bogatej w krzem wody mineralnej lub kwasu krzemowego do usuwania Al z organizmu człowieka ( Buffoli i in., 2013 ; Davenward i in., 2013 ), a związek Si i Al został uznany za główny ewolucyjny mechanizm zwalczania ekotoksyczności aluminium w organizmach żywych. Rozpuszczalne w wodzie formy krzemionki można zatem uznać za ważne czynniki przyczyniające się do zwalczania szkodliwego wpływu glinu na zdrowie ludzi i zwierząt, zwłaszcza obecnie, gdy narażenie na biodostępny wolny kation glinu stanowi poważny problem ze względu na rozwój przemysłu (Exley, 2009; Beardmore i in . , 2016 ; Exley, 2016 ).
Ponadto stawiamy hipotezę, że wcześniej obserwowane dane dotyczące właściwości przeciwnowotworowych klinoptylolitu in vitro mogą wynikać z aktywacji powierzchni klinoptylolitu przez kwasy. Mimo że w większości badań in vitro komórki hodowano w pożywce hodowlanej poddanej wstępnej obróbce mikronizowanej klinoptylolitem, nie stosowano ultrawirowania, co oznacza, że do eksperymentów użyto układu koloidowego zawierającego najdrobniejsze cząstki klinoptylolitu (Pavelić i in., 2001b ; Katic i in., 2006 ). Na przykład dobrze wiadomo, że komórki nowotworowe mają zwiększone poziomy nadtlenku wodoru, które regulują określone szlaki sygnałowe, a nadtlenek wodoru może modyfikować reszty cysteiny w enzymach antyoksydacyjnych ( Lennicke i in., 2015). Enzymy są dezaktywowane podczas modyfikacji. Klinoptylolit może reagować z nadtlenkiem wodoru ( Canli i Abali, 2016 ), podobnie jak inne cząsteczki krzemionki, i w takich sytuacjach stres oksydacyjny jest indukowany albo przez rozkład nadtlenków wodoru do rodników hydroksylowych, albo przez rozkład nadtlenków wodoru i wytwarzanie rodniki hydroperoksylowe ( Rochette i Vergely, 2008). Dlatego możliwe jest, że kontakt klinoptylolitu z komórkami nowotworowymi o zwiększonym stężeniu nadtlenku wodoru indukuje powstawanie wolnych rodników; dlatego w komórkach nowotworowych dochodzi do wzrostu obciążenia oksydacyjnego, które w konsekwencji obumierają. Komórki nowotworowe są podatne na zwiększony stres oksydacyjny iw naszych poprzednich eksperymentach efekt ten nie był widoczny lub był niższy w normalnych testowanych fibroblastach in vitro ( Katic i in., 2006 ). Nie można również wykluczyć, że niektóre cząsteczki klinoptylolitu dostaną się do komórek nowotworowych in vitro , ponieważ komórki nowotworowe są z natury zdepolaryzowane ( Yang i Brackenbury, 2013 ) i mogą pobierać cząsteczki przez endocytozę ( Sincai i in., 2007). Ostatnio zasugerowano nową hipotezę dotyczącą wykorzystania anionów lipofilowych, które celują w komórki nowotworowe ze względu na ich odrębne właściwości elektryczne ( Forrest, 2015 ). Ponieważ cząstki klinoptylolitu są ujemnie naładowanymi polianionami, mogą również celować w komórki nowotworowe i indukować dodatkowy stres oksydacyjny po wejściu do cytoplazmy poprzez aktywację nadtlenku wodoru, zwiększoną produkcję RFT i w konsekwencji jej wyczerpanie w komórce. Wyczerpywanie się nadtlenku wodoru i zwiększona produkcja ROS podczas reakcji nadtlenku wodoru z powierzchnią klinoptylolitu może zmienić stan redoks komórki, np. poprzez hamowanie czynnika transkrypcyjnego Nrf2. Rzeczywiście, w poprzednim in vitroeksperymentach na komórkach nowotworowych, działanie przeciwnowotworowe klinoptylolitu przypisywano modulacji sygnalizacji EGF-R, kinazy białkowej B (PKB)/Akt i czynnika jądrowego kB (NfkB). Są one wzajemnie powiązane z RFT i aktywnością Nrf2 ( Pavelić i in., 2001b ; Katic i in., 2006 ). Może to mieć duże znaczenie dla przeżycia komórek nowotworowych, ponieważ Nrf2 odgrywa rolę proliferacyjną. W komórkach nowotworowych Nrf2 jest zwykle aktywowany przez onkogeny indukowane przez ROS, takie jak KRAS i c-MYC ( DeNicola, 2011 ), a hamowanie jego aktywności może przyczyniać się do apoptozy komórek nowotworowych i zniesienia wzrostu guza ( Ryoo i in., 2016 ).
Toksykologia klinoptylolitu u zwierząt i ludzi
Podstawowa struktura klinoptylolitu jest uważana za biologicznie neutralną i nietoksyczną ( Auerbach et al., 2003 ). EFSA opublikowała niedawno opinię eksperta na temat bezpieczeństwa naturalnego zeolitu klinoptylolitu in vivo ( Panel EFSA ds. dodatków i produktów lub substancji stosowanych w paszach dla zwierząt, 2013 r .). EFSA ocenił i udowodnił nietoksyczność zeolitu-klinoptylolitu w paszach dla zwierząt w dawkach 10000 mg/kg. Spożycie doustne tego rodzaju zeolitu, ze względu na jego wyjątkową stabilność chemiczną, zdaniem EFSA nie stanowi potencjalnego ryzyka dla zastosowań in vivo ( Panel EFSA ds. dodatków i produktów lub substancji stosowanych w paszach dla zwierząt, 2013 ).
Pierwszą kompleksową ocenę toksykologii ostrej, podprzewlekłej i przewlekłej materiału klinoptylolitowego in vivo przeprowadzili Pavelić i in. (2001b). W tym przedklinicznym badaniu toksykologicznym klinoptylolit zmikronizowany trybomechanicznie został oceniony w Instytucie „Ruer Bošković” w Zagrzebiu w Chorwacji, zgodnie ze standardami i przepisami wymaganymi w tamtym czasie przez OECD. W badaniu tym skutki związane z wydłużeniem czasu ekspozycji analizowano w trzech kategoriach: (1) ostre reakcje toksyczne trwające do 1 miesiąca u myszy i szczurów, (2) podprzewlekłe reakcje toksyczne trwające do 3 miesięcy u myszy i szczurów oraz (3 ) przewlekłe reakcje toksyczne trwające do 1 roku u szczurów i 6 miesięcy u myszy. Klinoptylolit podawano zwierzętom w postaci proszku jako uzupełnienie ich zwykłej diety. W badaniach toksyczności zastosowano test „graniczny”, co oznacza, że stosowano wysokie dawki substancji przez 15 lub więcej dni. Z testu „granicznego” wybrano dwie dawki, 400 mg/mysz/dzień (3. 2 razy większa niż dawka określona przez agencję regulacyjną) i 1000 mg/mysz/dzień (8 razy wyższa). W przeliczeniu na podstawie stosowania u ludzi były one 10 i 25 razy wyższe niż przewidywane potencjalne dawki narażenia ludzi (60 g/75 kg masy ciała człowieka i 150 g/75 kg masy ciała człowieka). Wyniki pokazały, że „graniczne” dawki testowe substancji nie spowodowały śmierci myszy. Dlatego przeprowadzono test „w górę iw dół” na myszach z dawkami w zakresie od 60 do 400 mg/mysz/dzień. Ponownie nie zaobserwowano toksyczności. Przeprowadzono również klasyczne testy ostre, podostre i przewlekłe na szczurach i myszach. Podawanie doustne (w diecie) myszom i szczurom nie wykazało żadnych efektów ani zmian, które można by skorelować z suplementacją klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie. Ponadto wcześniej w W przeliczeniu na podstawie stosowania u ludzi były one 10 i 25 razy wyższe niż przewidywane potencjalne dawki narażenia ludzi (60 g/75 kg masy ciała człowieka i 150 g/75 kg masy ciała człowieka). Wyniki pokazały, że „graniczne” dawki testowe substancji nie spowodowały śmierci myszy. Dlatego przeprowadzono test „w górę iw dół” na myszach z dawkami w zakresie od 60 do 400 mg/mysz/dzień. Ponownie nie zaobserwowano toksyczności. Przeprowadzono również klasyczne testy ostre, podostre i przewlekłe na szczurach i myszach. Podawanie doustne (w diecie) myszom i szczurom nie wykazało żadnych efektów ani zmian, które można by skorelować z suplementacją klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie. Ponadto wcześniej w W przeliczeniu na podstawie stosowania u ludzi były one 10 i 25 razy wyższe niż przewidywane potencjalne dawki narażenia ludzi (60 g/75 kg masy ciała człowieka i 150 g/75 kg masy ciała człowieka). Wyniki pokazały, że „graniczne” dawki testowe substancji nie spowodowały śmierci myszy. Dlatego przeprowadzono test „w górę iw dół” na myszach z dawkami w zakresie od 60 do 400 mg/mysz/dzień. Ponownie nie zaobserwowano toksyczności. Przeprowadzono również klasyczne testy ostre, podostre i przewlekłe na szczurach i myszach. Podawanie doustne (w diecie) myszom i szczurom nie wykazało żadnych efektów ani zmian, które można by skorelować z suplementacją klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie. Ponadto wcześniej w Wyniki pokazały, że „graniczne” dawki testowe substancji nie spowodowały śmierci myszy. Dlatego przeprowadzono test „w górę iw dół” na myszach z dawkami w zakresie od 60 do 400 mg/mysz/dzień. Ponownie nie zaobserwowano toksyczności. Przeprowadzono również klasyczne testy ostre, podostre i przewlekłe na szczurach i myszach. Podawanie doustne (w diecie) myszom i szczurom nie wykazało żadnych efektów ani zmian, które można by skorelować z suplementacją klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie. Ponadto wcześniej w Wyniki pokazały, że „graniczne” dawki testowe substancji nie spowodowały śmierci myszy. Dlatego przeprowadzono test „w górę iw dół” na myszach z dawkami w zakresie od 60 do 400 mg/mysz/dzień. Ponownie nie zaobserwowano toksyczności. Przeprowadzono również klasyczne testy ostre, podostre i przewlekłe na szczurach i myszach. Podawanie doustne (w diecie) myszom i szczurom nie wykazało żadnych efektów ani zmian, które można by skorelować z suplementacją klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie. Ponadto wcześniej w Podawanie doustne (w diecie) myszom i szczurom nie wykazało żadnych efektów ani zmian, które można by skorelować z suplementacją klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie. Ponadto wcześniej w Podawanie doustne (w diecie) myszom i szczurom nie wykazało żadnych efektów ani zmian, które można by skorelować z suplementacją klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie. Ponadto wcześniej wPond i Yen (1983) opublikowali pierwsze badanie wpływu klinoptylolitu na rozmnażanie i wzrost potomstwa u szczurów z obecnością kadmu lub bez niego. Wykazali ochronne działanie klinoptylolitu na poziom hematokrytu i hemoglobiny oraz kadmu w wątrobie świń żywionych kadmem w obecności klinoptylolitu w porównaniu ze zwierzętami żywionymi wyłącznie z dodatkiem kadmu.
Podobnie, w innym badaniu przeprowadzonym przez Panel Ekspertów ds. Przeglądu Składników Kosmetycznych Unii Europejskiej, naturalny klinoptylolit nie wykazał wpływu na zdolność reprodukcyjną samic szczurów i okazał się niegenotoksyczny w bakteryjnym systemie testowym Amesa (Elmore, 2003 ) . Ponadto w niezależnym badaniu przeprowadzonym przez Martina-Kleinera i in. (2001)wpływ tribomechanicznie mikronizowanego klinoptylolitu na chemię surowicy i hematopoezę oceniano u myszy. Autorzy wykazali, że spożycie klinoptylolitu było dobrze tolerowane i potwierdzone niezmienioną masą ciała u myszy, którym podawano klinoptylolit. U myszy otrzymujących dietę bogatą w klinoptylolit wykryto podwyższony poziom potasu o 20%, podczas gdy innych zmian w chemii surowicy nie zaobserwowano. Suplementacja klinoptylolitem również nie miała wpływu na poziomy erytrocytów, hemoglobiny i płytek krwi we krwi obwodowej.
Również Muck-Seler i Pivac (2003)badali wpływ trybomechanicznie mikronizowanych i niemikronizowanych materiałów klinoptylolitowych na serotonergiczne receptory 5-hydroksytryptaminy 5-HT(1A) i 5-HT(1B) w mózgu samic myszy nienowotworowych (kontrola) i z rakiem sutka. Zmniejszone wiązanie 3[H]8-hydroksy-2-(di-n-propyloamino)tetraliny (3H-8-OH-DPAT) z receptorami 5-HT(1A) u myszy z rakiem sutka zostało znormalizowane u zwierząt otrzymujących suplementację przez tribomechanicznie mikronizowany klinoptylolit. Również podawanie materiałów klinoptylolitowych nie wpłynęło na wiązanie 3H-8-OH-DPAT z badanymi receptorami podczas przedłużonego podawania. Autorzy spekulowali, że obserwowane efekty u myszy z nowotworem mogą być skorelowane z równowagą elektrolitów lub odpowiedzią układu odpornościowego na suplementację. Działanie neuroprotekcyjne zostało również udokumentowane przezBasha i in. (2013) . Bezpieczeństwo materiału zostało również udowodnione przez Ivkovic et al. (2004) , gdzie u pacjentów z niedoborem odporności nie zaobserwowano niepożądanych reakcji na suplementację klinoptylolitem mikronizowanym trybomechanicznie.
Publicznie podniesiono pewne obawy dotyczące możliwego wycieku ołowiu z naturalnych materiałów klinoptylolitowych do jelita. Jednak niezwykle wysokie powinowactwo klinoptylolitu do ołowiu zostało udokumentowane wcześniej, gdzie wykazano, że sorpcja ołowiu i kadmu (Cd) na naturalnym klinoptylolicie jest nieodwracalna lub bardzo wolno odwracalna ( Hamidpour i in., 2010 ), a w szczególności wykazano, że jest wysoki w środowisku kwaśnym ( Perić i in., 2004 ). Wyniki te uzyskano w bardzo prostych modelach in vitro , które mogą niedostatecznie naśladować trawienie człowieka. Ponadto wysoka zdolność adsorpcji zeolitu ołowiu występuje w zakresie pH 3–11 ( Payne i Abdel-Fattah, 2004), a wypłukiwanie ołowiu z obciążonego ołowiem klinoptylolitu zachodzi głównie przy pH poniżej 1, co nie ma znaczenia dla warunków panujących w organizmie człowieka, jak wykazali Petrakakis i in. (2007). Autorzy przeprowadzili badanie zgodnie ze standardowymi procedurami, procedurą wymywania charakterystyki toksyczności/agencją ochrony środowiska/ustawą o ochronie i odzyskiwaniu zasobów (TCLP/EPA/RCRA) (1311), metodami EPA 1310, 1320 i DIN 38414-S4 oraz przedstawili dowody pH jest głównym czynnikiem wpływającym na wypłukiwanie Pb z klinoptylolitu. Co ciekawe, przy pH 3 i wyższym Pb wyciek był mniejszy niż 1%, podczas gdy przy pH 1 obserwowano wyciek do 20% początkowej zawartości ołowiu. Ponadto autorzy wykazują, że może również zachodzić ponowna adsorpcja cząstek Pb wypłukiwanych z materiału stałego; dla ołowiu proces ten zachodził przy pH 1,5 i 2. Zdaniem autorów procent wymywania Pb może być generalnie skorelowany ze wzrostem obciążenia początkowego, ale nie ma na niego wpływu szybkość mieszania ani wielkość cząstek. Również,na żywo . Na przykład, stężenia ołowiu w tkankach szczurów zatrutych ołowiem, z suplementacją klinoptylolitem lub bez, wyraźnie pokazują, że stężenia Pb nie wzrosły u zwierząt karmionych klinoptylolitem i że obciążenie zatruciem u zwierząt można nawet złagodzić poprzez suplementację klinoptylolitem (Beltcheva i in., 2012 , 2015 ; Basha i in., 2013 a). Podobnie w badaniu Fokas i in. (2004), klinoptylolit dodawano do diety rosnących świń w dawce 20 g/kg i nie stwierdzono istotnego wzrostu stężenia Pb we krwi i tkankach jadalnych. Jednak w tym badaniu poziomy Pb nie były omawiane w kontekście przechowywanych poziomów Pb w kościach, a poziomy Pb w kościach nie były oceniane. Z tego powodu jednoznaczne wnioski dotyczące ewentualnego losu ołowiu we krwi i organizmie zwierząt żywionych dietą z dodatkiem klinoptylolitu w niniejszym badaniu nie mogą być rozstrzygające. Ponadto w badaniu klinicznym obejmującym 22 ludzi oceniano wpływ leczenia klinoptylolitem na choroby przewlekłe, które można przypisać zatruciu metalami ciężkimi. Podczas leczenia aktywowanym klinoptylolitem trwającym łącznie od 7 do 30 dni, zarówno mocz, jak i surowicę krwi pobierano i badano na obecność metali ciężkich i elektrolitów. W tym badaniu,z moczem ( Flowers i in., 2009 ). Mocz jest rzeczywiście ważny w usuwaniu ołowiu uwolnionego z kości lub przedziałów ciała, tj. w terapii chelatującej, gdzie po wygaszeniu ołowiu z różnych miejsc ciała jest on wydalany z moczem (Flora i in., 2012) .). Teoretycznie możliwy jest wysoki wyciek ołowiu z materiału do ciała, ale ostatecznie może to nastąpić w przypadku materiałów tufowych o wyjątkowo wysokiej zawartości ołowiu, gdzie teoretyczna absorpcja podlegałaby wielu różnym parametrom fizjologicznym i warunkom zdrowotnym. Inne badanie kliniczne na ludziach wykazało odtruwającą skuteczność klinoptylolitu. W sumie zbadano 102 mężczyzn skażonych metalami ciężkimi i zmierzono obniżone stężenie metali szkodliwych (Cd, Pb, Cu, Cr i Ni) we włosach po 30-dniowej suplementacji klinoptylolitem. Ten spadek szkodliwych stężeń metali był wynikiem detoksykacyjnej funkcji klinoptylolitu i prawdopodobnego przywrócenia homeostazy metabolizmu mineralnego organizmu ( Zhakov, 2003). Co ważne, chociaż istnieje duże niebezpieczeństwo w usuwaniu fizjologicznie ważnych elektrolitów z surowicy w klasycznym procesie detoksykacji, nie zaobserwowano tego w badaniach klinoptylolitowych zarówno na ludziach, jak i na zwierzętach, gdzie nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w fizjologicznie istotnych pierwiastkach śladowych lub witaminach nawet po długotrwałe podawanie ( Papaioannou i in., 2002 ; Katsoulos i in., 2005b ; Flowers i in., 2009 ).
Podsumowując, materiały klinoptylolitowe testowane w literaturze naukowej okazały się ogólnie bezpieczne dla zastosowań in vivo, mimo że każdy materiał wydaje się zachowywać swoje własne właściwości fizyko-chemiczne i wywiera specyficzne efekty biologiczne, których nie można łatwo przenieść na inne materiały. Różne rozmiary cząstek, obszary powierzchni i skład kationów mogą wywoływać różne efekty biologiczne i wywierać różne poziomy skuteczności. Efekty biologiczne i dane toksykologiczne powinny być zatem starannie oceniane w zależności od rodzaju materiału klinoptylolitowego lub preparatów na bazie klinoptylolitu stosowanych w danym badaniu lub zastosowaniu. W niniejszym artykule, cytowana literatura dotycząca wpływu klinoptylolitu in vitro i in vivo dostarcza danych dla materiałów klinoptylolitowych (tufów) pochodzących z różnych źródeł/kontynentów, o różnej czystości, składzie chemicznym i które zostały przygotowane do stosowania doustnego przy użyciu różnych metod mielenia. Co więcej, cele badawcze i projekty eksperymentalne były różne. Z tego powodu nie można w tym momencie dokonać absolutnego uogólnienia na temat mechanizmów działania materiałów klinoptylolitowych (tufów). Niemniej jednak, przedstawione badania dostarczają intrygujących danych na temat pozytywnych efektów medycznych dla tego typu materiałów, w szczególności wpływu na układ odpornościowy i detoksykację, a wszystko to poparte jak dotąd przedstawionym bezpiecznym profilem. W przyszłości bardzo pomocne byłoby zebranie danych naukowych na temat bezpośredniego związku między określonymi właściwościami klinoptylolitu i jego źródłami a pozytywnymi lub negatywnymi skutkami i mechanizmami działania in vivo. Wypełni to obecne luki w badaniach przedstawionych do tej pory, podobnie jak zasugerował Colella (2011). Collela podkreślił również zmienność i heterogeniczność materiału klinoptylolitowego wykorzystywanego w różnych zastosowaniach i badaniach oraz zasugerował szczegółowe zbadanie zastosowań i mechanizmów materiałów klinoptylolitowych w świetle znanych i ugruntowanych właściwości lub zachowań.
Podsumowanie
Zgodnie z dowodami naukowymi przedstawionymi w dotychczasowej literaturze, można ogólnie stwierdzić, że materiały na bazie klinoptylolitu, w tym tak zwane materiały aktywowane, można uznać za bezpieczne dla in vivo. Do tej pory udokumentowano szereg wysoce pozytywnych skutków dla zdrowia zwierząt i ludzi dla materiałów opartych na klinoptylolicie. Ze względu na niezwykłe właściwości jonowymienne i adsorpcyjne klinoptylolitu, a co za tym idzie efekty detoksykacyjne, klinoptylolit okazał się przydatny w usuwaniu różnych zanieczyszczeń z organizmu lub w poprawie stanu jelit. Pośredni ogólnoustrojowy efekt detoksykacji przypisywany suplementacji materiałem na bazie klinoptylolitu w diecie zarówno zwierząt, jak i ludzi udokumentowano również w innych narządach, np. w wątrobie. Jednak obserwowane pozytywne mechanizmy systemowe wciąż nie są do końca poznane. Stawiamy hipotezę, że przynajmniej częściowo można je przypisać przywróceniu homeostazy człowieka dzięki lokalnym właściwościom detoksykacyjnym w jelicie, uwalnianie rozpuszczonych form krzemionki z tufu klinoptylolitu, które dostają się z jelita do krwi, a także na działanie immunomodulujące klinoptylolitu. Obserwowane miejscowe działanie immunomodulujące klinoptylolitu obejmuje indukcję odpowiedzi immunologicznej przez kępki Peyera i/lub możliwy pozytywny wpływ na populacje drobnoustrojów jelitowych poprzez wciąż nieznane mechanizmy. Te lokalne efekty mogą mieć również ogólnoustrojowe „echo” na cały stan odporności, jak zaobserwowano w niektórych badaniach. Obserwowane miejscowe działanie immunomodulujące klinoptylolitu obejmuje indukcję odpowiedzi immunologicznej przez kępki Peyera i/lub możliwy pozytywny wpływ na populacje drobnoustrojów jelitowych poprzez wciąż nieznane mechanizmy. Te lokalne efekty mogą mieć również ogólnoustrojowe „echo” na cały stan odporności, jak zaobserwowano w niektórych badaniach. Obserwowane miejscowe działanie immunomodulujące klinoptylolitu obejmuje indukcję odpowiedzi immunologicznej przez kępki Peyera i/lub możliwy pozytywny wpływ na populacje drobnoustrojów jelitowych poprzez wciąż nieznane mechanizmy. Te lokalne efekty mogą mieć również ogólnoustrojowe „echo” na cały stan odporności, jak zaobserwowano w niektórych badaniach.
Wreszcie, przeciwutleniające działanie klinoptylolitu i przywracanie antyoksydacyjnych mechanizmów obronnych może być również powiązane z pozytywnym ogólnym wpływem ogólnoustrojowym. Jednak ostateczne stwierdzenia dotyczące dokładnych zastosowań i korzyści materiałów na bazie klinoptylolitu u ludzi należy dokładnie zbadać i przeanalizować dla każdego konkretnego materiału klinoptylolitu, ponieważ mechanizmy działania mogą mieć korelacje z właściwościami fizycznymi i chemicznymi określonego materiału. Obecnie w zastosowaniach medycznych na całym świecie stosuje się różne materiały zawierające klinoptylolit. Materiały te zawierają różną zawartość procentową klinoptylolitu i różne składy. Ponadto naturalne tufy zawierające klinoptylolit zawierają niewielkie ilości innych pierwiastków śladowych, a klinoptylolit jest zawsze wstępnie obciążony różnymi kationami.+ , Ca2 + , Mg2 i K + mogą być łatwo uwalniane podczas procesu wymiany jonowej. Chociaż te parametry mogą nie być tak istotne w zastosowaniach rolniczych lub przemysłowych, zastosowania weterynaryjne i ludzkie wymagałyby wyższego poziomu kontroli poprzez system kontroli jakości w produkcji, zarówno surowca, jak i produktów końcowych. Na przykład prawidłowy proces wydobycia z odpowiednimi procesami oczyszczania, przesiewania, odwadniania i wstępnego mielenia, a także badania pierwiastkowe i mikrobiologiczne materiałów klinoptylolitowych można uznać za jeden z zasadniczych wymogów zapewniających czystość i jakość (w odniesieniu do wysoka zawartość klinoptylolitu w tufie) materiałów końcowych do in vivokonsumpcja.
Autorskie Wkłady
SKP wygenerowała główną ideę i napisała manuskrypt, wygenerowała i ukształtowała przedstawione hipotezy, przeprowadziła kwerendę i analizę literatury, przygotowała ryciny i tabele, omówiła i usystematyzowała wszystkie dane literaturowe. JSM przygotował części związane z klinicznymi aspektami działania klinoptylolitu in vivo , był zaangażowany w przygotowanie tabeli. DG przeprowadziła kwerendę literatury, uczestniczyła w pisaniu manuskryptu dotyczącego stresu oksydacyjnego i układu odpornościowego oraz uczestniczyła w kształtowaniu hipotezy molekularnych efektów zeolitu in vivo. AF przeszukał literaturę na temat właściwości fizyko-chemicznych klinoptylolitu i napisał części manuskryptu związane z chemią klinoptylolitu. NP dokonał krytycznego przeglądu danych i literatury, zredagował treść artykułu i jego ostateczną treść. KP przeszukała literaturę dotyczącą aspektów klinicznych i toksykologii, omówiła aspekty kliniczne i pomogła w opracowaniu manuskryptu.
Finansowanie
Serdecznie dziękujemy za wsparcie Uniwersytetu w Rijece (Grant nr 13.11.1.1.11 i 13.11.1.2.01). NP był finansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych (ERC) Starting Independent Researcher Grant 278212, European Research Council (ERC) Consolidator Grant No. J1-8155, oraz nagrody przyznane przez Medical Research Council, Arthritis Research UK, British Heart Foundation, Cancer Research UK, Chief Scientist Office, Economic and Social Research Council, Engineering and Rada Nauk Fizycznych, Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem, Narodowy Instytut Opieki Społecznej i Badań nad Zdrowiem oraz Wellcome Trust (Grant nr MR/K006584/1).
Oświadczenie o konflikcie interesów
Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.
Podziękowanie
Wyrażamy uznanie dla projektu „Infrastruktura badawcza dla laboratoriów kampusowych na Uniwersytecie w Rijece”, współfinansowanego przez Europejski Fundusz Rozwoju Regionalnego (EFRR).
Skróty
5-HT(1A) i 5-HT(1B), serotonergiczne receptory 5-hydroksytryptaminy w mózgu; 3H-8-OH-DPAT, 3[H]8-hydroksy-2-(di-n-propyloamino)tetralina; Al, aluminium; Al 3+ , kation glinu(III); ALT, aminotransferaza asparaginianowa; AST, aminotransferaza alaninowa; Ba, bar; Ca, wapń; Co, kobalt; CO2 , dwutlenek węgla; CD, kadm; Cr, chrom; Cs, cez; Cu, miedź; EDTA, kwas etylenodiaminotetraoctowy; EFSA, Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności; EGF-R, receptor naskórkowego czynnika wzrostu; Fe, żelazo; GALT, tkanka limfatyczna związana z jelitami; GGT, transferaza gamma-glutamylowa; GSH, glutation; HEU, klinoptylolit; Hg, rtęć; H2S , siarkowodór ; H2O2 _ _ _, nadtlenek wodoru; K, potas; Mangan, mangan; MALT, tkanka limfatyczna związana z błoną śluzową; MDA, dialdehyd malonowy; Na, sód; NfkB, czynnik jądrowy kB; Ni, nikiel;O∙ −2O2•−, anion ponadtlenkowy; OECD, Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju; ⋅OH, rodnik hydroksylowy; Pb, ołów; (PKB)/Akt, kinaza białkowa B/Akt; PMA, mikronizowany materiał klinoptylolitowy; prx, peroksiredoksyna; RFT, reaktywne formy tlenu; Si, krzem; SOD, dysmutaza ponadtlenkowa; Sr, stront; TCLP/EPA/RCRA, procedura wymywania charakterystyki toksyczności/agencja ochrony środowiska/ustawa o ochronie i odzyskiwaniu zasobów; Trx, tioredoksyna; cynk, cynk.
Źródło: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2018.01350/full
